Cáncer y Oncología

NUEVOS GENES

• La secuenciación de 600 genes permite identificar 26 que son clave en la enfermedad.
• Algunos no se habían relacionado nunca con la aparición de tumores.

MADRID.- ATM, APC, ERBB4, FGFR4, RB1, NF1… No, no es una sopa de letras, ni un error de mecanografía. Algunas de estas siglas encierran uno de los últimos y más importantes descubrimientos alrededor del cáncer de pulmón. La revista ‘Nature’ publica esta semana, la lista más actualizada y completa de genes implicados en esta enfermedad que cada año se cobra la vida de un millón de personas en todo el mundo.

El hallazgo ha sido posible gracias a la colaboración de la flor y nata de la investigación estadounidense. Washington, Houston, Massachussets, Boston, Nueva York, Michigan… Los principales laboratorios del país, con la financiación del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (NHGRI, según sus siglas en inglés), se han unido para descifrar el mapa genético del adenocarcinoma, el tumor pulmonar más frecuente.

Para sus trabajos, el equipo encabezado por Richard Wilson (de la Universidad de Washington) utilizó muestras de tejido tumoral de 188 pacientes. En total, los investigadores secuenciaron más de 600 genes que hasta ahora ya habían demostrado estar implicados en mayor o menor medida en el origen del cáncer.

Gracias a la última tecnología genómica y a la colaboración multidisciplinar entre casi 100 especialistas de distintas ramas científicas, este estudio ha permitido identificar en tan sólo dos años 26 genes que están altamente mutados en las células del adenocarcinoma, pero no en las sanas.

Algunos ‘desconocidos’ para los oncólogos

Esta cifra prácticamente triplica el número de genes del cáncer de pulmón conocidos hasta ahora, con las oportunidades que eso abre de cara a futuros tratamientos. Y lo que es mejor, muchos de ellos nunca antes se habían asociado con este tipo de tumor pulmonar.

“Nos sorprendió especialmente NF1″, reconoce Wilson a elmundo.es. Se trata de hecho de un gen relacionado con una rara enfermedad denominada neurofibromatosis 1; igual que lo es ATM, otro gen implicado en un raro trastorno hereditario como la ataxia telengiectasia o síndrome de Louis-Bar. Asimismo, los científicos han podido descubrir la relación con el cáncer de pulmón de algunos genes relacionados con otros tumores, como el APC (implicado en el colorrectal) o RB1 (causante del retinoblastoma infantil).

Sin embargo, la investigación no se ha limitado a detectar los genes que están mutados con más frecuencia en las células tumorales que en las normales, sino que ha analizado las relaciones entre ellos, buscando vías de señales alteradas, conexiones erróneas y diferentes patrones de mutaciones entre fumadores y no fumadores. No es sorprendente, reconocen, que los pacientes con adenocarcinoma que fumaban acumulasen en sus células alrededor de 50 mutaciones genéticas, mientras que los no fumadores apenas tenían cinco ‘errores’.

Conexiones y vías de señales

En otros casos, los autores descubrieron que las células tumorales que presentaban errores en genes como EGFR o PTEN, solían tener menor índice de otras mutaciones acumuladas, lo que podría indicar que éstas tienen mayor capacidad de promover el crecimiento del tumor por sí solas, sin necesidad de que se acumulen otros errores en el ADN. En el caso de KRAS, otro viejo conocido, por ejemplo, los científicos no hallaron ninguna relación entre su presencia y el grado del tumor, lo que podría indicar que este gen es crítico sobre todo en el inicio de la carcinogénesis.

Estos hallazgos vienen a confirmar que el cáncer es fruto de una acumulación de errores genéticos en nuestro ADN (“no existe un sólo gen mágico”, dice Wilson), que pierde su capacidad para repararlo a medida que las células tumorales adquieren más y más errores. De hecho, el estudio observó que los pacientes con un cáncer más avanzado acumulaban en su ADN más mutaciones que aquellos con enfermedad en estadios iniciales.

En términos cuantitativos, además, algunas mutaciones se vieron con más frecuencia en los 188 pacientes. Es el caso de la vía MAPK, que se observó en el 70% de los tumores; frente a mTOR, una mutación detectada en el 30% de las muestras y que abre la posibilidad a que estos tumores respondan al tratamiento con rapamicina, un fármaco que actúa sobre esta vía y que ya se utiliza para evitar el rechazo después de un trasplante de órganos.

“Sabemos desde hace tiempo que el cáncer no es una enfermedad de un sólo gen”, explica el doctor Wilson. “Es compleja y puede variar de alguna manera de un paciente a otro. Necesitamos estudiar más tumores y conocer mejor su genoma para entender mejor todas las posibles combinaciones de mutaciones que lo provocan y nuestro estudio supone un gran avance en esta dirección”, subraya.

A pesar del paso de gigante que este trabajo representa, los autores reconocen que aún serán necesarias muestras de tumores más amplios y nuevos trabajos para seguir comprendiendo la complejidad genética y molecular del cáncer de pulmón. “Este estudio pionero nos ha permitido obtener el retrato más claro y completo de esta enfermedad logrado hasta la fecha. Esta ‘fotografía’ nos permitirá centrar los esfuerzos de nuestra investigación a partir de ahora y acelerar los esfuerzos para desarrollar nuevas estrategias que desarmen a este devastador mal”.

Fuente: El Mundo

Frecuencia: El cáncer es la segunda causa principal de muerte, detrás de las enfermedades cardíacas. Sin embargo, las muertes por enfermedades cardiovasculares están disminuyendo, mientras que las muertes por cáncer están aumentando. Se estima que a lo largo del siglo XXI, el cáncer será la principal causa de muerte en los países desarrollados. A pesar de esto, se ha producido un aumento en la supervivencia de los pacientes con cáncer.

Causa del cáncer: Es desconocida, pero se conocen la mayoría de los factores de riesgo que lo precipitan. El principal factor de riesgo es la edad o el envejecimiento, ya que dos terceras partes de todos los cánceres ocurren a cualquier edad. El segundo factor de riesgo es el tabaquismo, y le siguen la dieta, el sedentarismo, la exposición solar y otros estilos de vida. Sea como fuere, no podemos pensar en el cáncer como una enfermedad de causa única, sino más bien como el resultado final de una interacción de múltiples factores, entre los que se incluyen el ambiente, los hábitos dietéticos, la herencia genética, etc. En la actualidad se realizan infinidad de estudios epidemiológicos que tratan de buscar asociaciones de toda índole con el cáncer. Así, por ejemplo, para discernir entre genética y ambiente, existen estudios que comparan la incidencia de distintos cánceres en una población de origen con la incidencia de los mismos cánceres en una población emigrante en otro ambiente (cáncer de estómago en Japón con cáncer de estómago en sucesivas poblaciones de emigrantes japoneses en Estados Unidos).

Morfología del cáncer

Las células tumorales tienen una morfología alterada que depende de la diferenciación y de la anaplasia.

• La diferenciación celular de un tumor es el grado en el que las células cancerosas se asemejan a las células normales de las que proceden, tanto morfológica como funcionalmente. Generalmente, los tumores benignos son bien diferenciados y los cánceres varían desde bien diferenciados a indiferenciados.

• La anaplasia es la ausencia de diferenciación que conlleva a una falta de especialización o de función celular y, generalmente, cuanto más indiferenciado sea un cáncer, más alta es su velocidad de crecimiento. En general, lo que diferencia un cáncer maligno de otro benigno, es la capacidad que poseen sus células de lograr una trasvasación exitosa (o metástatizar), que se define como la capacidad que posee una célula tumoral de infiltrarse al torrente sanguíneo (o linfático), mediante la ruptura de moléculas de adhesión celular que sujetan a las células a la membrana basal, con posterior destrucción de esta última. Esta característica que se adquiere luego de sucesivas alteraciones en el material genético celular, donde es común observar cromosomas fragmentados, pérdida de genes supresores de tumores (como el p53 o el bcl3), receptores de señales mutados autoinductivos (etapa avanzada de diferenciación), es la que origina el proceso de metástasis; es decir, la invasión y destrucción de tejidos. Dicho proceso de trasvasación posee una escasa eficiencia, que es del orden de 1 en 10.000 casos. La baja eficiencia se debe principalmente a la actividad del sistema inmunitario.

Por otro lado, cabe destacar que la característica que hace mortales a los cánceres malignos, comparativamente con los benignos (no mortales), es la mencionada capacidad de invasión de tejidos, en donde las células tumorales, generalmente cuando se alojan en el parénquima de un órgano, destruyen la arquitectura del mismo, siendo, a su vez, sus residuos metabólicos tóxicos para las células sanas adyacentes, causando la eliminación de este tipo celular. Una capacidad interesante propia de células cancerosas invasivas es la producción de vasos sanguíneos (angiogénesis) para nutrirse, los cuales son los responsables de la densa red vascular que poseen los tumores (los tumores secretan hormonas responsables de la formación de extensas redes de capilares y vasos sanguíneos nuevos). Esta característica le permite al parénquima tumoral tener un gran aporte de oxígeno y nutrientes, lo cual favorecerá su crecimiento y proliferación a mayor velocidad y distancia. Esta capacidad se encuentra generalmente ausente en neoplasias benignas, no generando típicamente estos factores angiogénicos y en las que además sus células no poseen la capacidad de trasvasarse, por lo cual es de esperar que crezcan hasta un determinado tamaño compatible con la cantidad de nutrientes de que disponen.

En conclusión, según recientes trabajos de investigación, en general, una única mutación en el material genético celular no es la responsable de transformar a una célula sana en cancerosa; por el contrario, se requieren múltiples mutaciones (que a la postre suelen degenerar en aberraciones cromosómicas), las cuales son generadas ya sea por sucesivos ciclos replicativos o por factores externos inductores de la carcinogénesis (químicos, físicos y/o biológicos); en donde exista algún daño específicamente en la secuencia de exones de protooncogenes y de genes supresores de tumores, que son los encargados de regular el ciclo celular y la muerte celular programada (apoptosis) respectivamente [en un lenguaje menos académico la apoptosis es comparable a un suicidio, con el fin de preservar la integridad celular del tejido conservando en el mismo solo células sanas]. Cualquier otra mutación desencadenará en la transcripción de genes p53, p21 y p16 responsables, entre otros, de la apoptosis. De esta manera, es posible entonces establecer una relación entre envejecimiento y cáncer por las causas mencionadas, dado a que la mayor parte de los pacientes que padecen cáncer tienen edades avanzadas, aunque existen patologías cancerosas típicamente puerperiles, juveniles o del adulto jóven. En etapas tempranas, donde existe una bajo nivel de diferenciación de estas células, se observa que la frecuencia de replicación es ligeramente mayor a la esperada; pero, aún en estas condiciones, las células siguen cumpliendo con las funciones normales propias del tejido. Luego, en estadíos más avanzados, es posible detectar cambios en la bioquímica celular, donde aparecen enzimas y proteínas que no son propias del tipo celular, como nuevas proteínas canal (usualmente son las responsables de evacuar selectivamente altas concentraciones de quimioterápicos, y por ende de generar resistencia a los mismos), presencia de telomerasa, gradiente continuo (patológico) de segundos mensajeros intracelulares que participan en la transducción de señales, secuencias promotoras del ADN dañadas, etc.