Cáncer y Oncología

MODIFICACIONES EPIGENÉTICAS

Se calcula que en el 15% de los casos de cáncer el ‘culpable’ es un virus. Sin embargo, sigue sin saberse con certeza porqué en algunos casos la infección por estos patógenos deriva en un tumor y en otros no. Un estudio español sugiere que los virus son capaces de adaptar su genoma para ‘camuflarse’ del sistema inmune y pasar desapercibidos ante las defensas del organismo.

Según explica el equipo liderado por Manel Esteller en las páginas de la revista ‘Genome Research’, el material genético de los tres principales virus oncogénicos (el papiloma humano, el virus de la hepatitis B y el Epstein-Barr) va sufriendo importantes modificaciones durante la progresión del cáncer, aunque su genoma permanece inalterable.

Para comprobarlo, compararon muestras víricas obtenidas de individuos en diferentes circunstancias: portadores asintomáticos del virus, con infección activa y pacientes con un tumor causado por una infección crónica. Sus observaciones han demostrado que los virus son capaces de ir acumulando modificaciones químicas en su genoma (denominadas metilaciones) a medida que la situación era más grave.

Es decir, aunque el genoma del virus era idéntico en todo el proceso de la infección, “su epigenoma sí iba cambiando hasta ir acumulando mayor cantidad de alteraciones”. Dichos cambios consisten en modificaciones químicas del ADN que no alteran la estructura básica de los genes, es decir, nuevos grupos metilos (moléculas químicas) capaces de ‘encender’ o ‘apagar’ la expresión de ciertos genes.

Doble mecanismo de metilación

Como explica el investigador del Instituto Catalán de Oncología a elmundo.es, la acumulación de metilaciones en el ADN de los virus se produce por dos mecanismos diferentes. “Por un lado, el organismo humano se defiende de los virus provocando alteraciones en el virus, para impedir que éste exprese algunas de sus proteínas oncogénicas”, señala. Pero al mismo tiempo, los propios virus son capaces de ‘camuflarse’ del sistema inmune induciendo metilaciones en su propio genoma para pasar despercibido a las defensas del organismo.

“Los virus parecen ’secuestrar’ la maquinaria de metilación de su huésped”, señala Esteller, “es decir, algunas de sus proteínas oncogénicas son capaces de inducir metilaciones anómalas en el genoma de la célula tumoral para lograr, por ejemplo, silenciar un gen que debería actuar como supresor tumoral”.

“En realidad nos hubiese gustado poder desvelar el epigenoma completo del ser humano, el mapa completo de alteraciones químicas. Pero nos dimos cuenta de que se trata de un esfuerzo colosal para un solo laboratorio”, explica Esteller a elmundo.es. “Así que nos decidimos por desvelar epigenomas más pequeños, más factibles, pero que tuviesen aplicaciones clínicas, como el de estos virus de doble cadena de ADN”.

Los tres protagonistas de la infección están claramente vinculados a la aparición de algunos tipos de cáncer. El papilomavirus humano, por ejemplo, se transmite por vía sexual y en el pequeño porcentaje de los casos en los que la infección no remite por sí sola, puede llegar a causar cáncer en el cuello del útero de las mujeres. El virus de la hepatitis B, por su parte, está relacionado con infecciones crónicas en el hígado que a la postre pueden desembocar en un tumor hepático. Finalmente, el Epstein-Barr se ha relacionado con el llamado linfoma de Burkitt (un raro cáncer del sistema linfático, especialmente frecuente en África) y otras enfermedades linfoproliferativas.

OCHO PAÍSES SOCIOS

CÁNCER DE MAMA

• Un estudio describe por qué algunas mujeres dejan de responder a este fármaco.

Tamoxifeno es un fármaco que ha cambiado el pronóstico de muchas mujeres con cáncer de mama desde que se empleó por primera vez en 1969 en un hospital de Manchester (Reino Unido). Las mujeres con un tumor que responde a la acción de las hormonas (un tipo denominado hormonodependiente), reciben este medicamento después de la cirugía durante cinco años para reducir su riesgo de recaídas; sin embargo, sin que hasta ahora se supiese muy bien porqué, algunas desarrollan resistencia al tratamiento y dejan de responder transcurrido cierto tiempo. Un trabajo en la evista ‘Nature’ explica el porqué de este problema.

Este tratamiento hormonal funciona precisamente uniéndose a los estrógenos (hormonas femeninas) y bloqueando la expresión de un receptor (ErbB2), responsable de la división celular. Lo que ahora han descubierto científicos del Cancer Research británico es que tamoxifeno bloquea los estrógenos a través de una proteína llamada Pax2, que actúa a modo de interruptor. Cuando Pax2 está ‘apagado’, el receptor ErbB2 permanece bloqueado; mientras que cuando este sistema se altera, las células se vuelven resistentes al medicamento y dejan de responder a su acción.

Para demostrarlo, probaron a bloquear dicha molécula en muestras de tejido tumoral obtenidas de varias pacientes con un cáncer de mama que responde a las hormonas. Aquellas mujeres con niveles más elevados de Pax2 eran las que mejor respondían al tratamiento con tamoxifeno. Por el contrario, las pacientes que habían desarrollado resistencia a este tratamiento hormonal mostraban más niveles de otra sustancia, competidora de Pax2. Se trata de AIB1 que, al contrario que su ‘rival’, provoca que se active la expresión de ErbB2 (y, por tanto la división irregular de las células que da lugar a la formación de un cáncer).

Concretamente, de las 109 muestras que evaluaron, las 68 con más niveles de Pax2 se correspondían con las mujeres con una mejor supervivencia libre de enfermedad (en comparación con los tumores con menor nivel de esta molécula).

“Hasta ahora sabíamos que las mujeres dejaban de responder al fármaco, pero nuestro entendimiento de porqué ocurría eso era como intentar reparar un coche sin saber cómo funciona el motor”, explica gráficamente uno de los principales firmantes de este trabajo, Jason Carroll. “Ahora hemos descubierto que tamoxifeno bloquea el gen ErbB2, y lo hace aprovechándose de un elemento que está escondido en el genoma de la célula, en el propio gen. Y para que el fármaco sea efectivo ese ‘interruptor’ debe estar en la posición de apagado”.

Sus resultados, apuntan, permiten observar una conexión entre los tumores con receptores hormonales positivos y aquellos con el gen ErbB2 también activado (los llamados Her2 porsitivos). De hecho, explican, los tumores resistentes a tamoxifeno suelen tener elevados niveles de ErbB2, mientras que la mitad de los tumores con este gen ‘activo’ son asimismo positivos para los receptores de estrógenos.

Los investigadores del Cancer Research, la principal institución británica sin ánimo de lucro dedicada a la investigación sobre cáncer, se muestran optimistas por las posibilidades que este hallazgo abre de cara al futuro. “Tamoxifeno ha supuesto un gran éxito en la prevención de las recaídas por cáncer de mama”, se felicita David Lane, el máximo responsable de esta prganizción. “Saber por qué hay veces en las que no funciona será realmente importante para poder desarrollar nuevas dianas terapéuticas e identificar a las mujeres que realmente lo necesiten”.

Fuente: El Mundo

Por primera vez se ha secuenciado también el mapa genético de un asiático y un africano.

El puzzle del cáncer se complica cada día un poco más. Por primera vez, un grupo de investigadores ha secuenciado el genoma concreto de una mujer fallecida a causa de una leucemia mieloide aguda y ha hallado mutaciones en 10 genes concretos. Aunque dos de ellos ya se habían relacionado anteriormente con esta enfermedad, los otros ocho son unos completos ‘desconocidos’ para los científicos que nunca antes los habían vinculado en ningún estudio con este tipo de cáncer de la sangre.

Los resultados, aparecidos esta semana en las páginas de la revista ‘Nature’, son aún más sorprendentes si se tiene en cuenta que los investigadores buscaron estas mismas ocho mutaciones en el ADN de los tumores de otras 187 personas con leucemia mieloide aguda y no encontraron ninguna. ¿Mutaciones personalizadas? Así parece, según se desprende de este análisis genómico único por el momento, llevado a cabo con una mujer de unos 50 años, que finalmente falleció por esta enfermedad.

Este nuevo genoma se completa en la misma revista con otras dos secuenciaciones completas: la de un individuo de origen africano (un nigeriano de la etnia Yoruba) y otro asiático (un individuo chino de etnia Han). Desde que el primer genoma humano se completó en 2004, los avances tecnológicos han permitido que la secuenciación sea más precisa, más rápida y también más económica.

Además, los investigadores han contando como referencia con las secuencias ya obtenidas en proyectos anteriores, como son el genoma de James D. Watson, codescubridor de la estructura del ADN, y Craig Venter, que puso en marcha su propio ‘proyecto genoma’ en 1999 al margen de la iniciativa pública. Ambos eran de origen europeo, por lo que se espera que este nuevo trabajo abra la vía al análisis de la variación genómica en las distintas etnias humanas.

Células sanas y tumorales

Para el trabajo de la leucemia, investigadores del Centro de Secuenciación del Genoma y el Centro de Cáncer Siteman de la Universidad de Washington (EEUU), tomaron una pequeña biopsia de la piel de la paciente para analizar en estas células sanas toda su secuencia completa de ADN. Posteriormente, repitieron la operación con células tumorales que obtuvieron de su médula ósea (allí donde se ‘aloja’ la leucemia mieloide aguda ó LMA).

Buscando las diferencias entre las células sanas y las enfermas, los especialistas tuvieron que revisar los 3.000 millones de pares de bases que componen el genoma humano hasta dar con el único 2% que no mostraba ninguna similitud. Allí es donde encontraron las mutaciones en 10 genes, ocho de los cuales no se habían relacionado con anterioridad con el tipo de leucemia mieloide que padecía la mujer. Tres de los genes afectados eran supresores tumorales, es decir, que en condiciones normales deberían haber actuado para frenar el crecimiento del cáncer.

Otros cuatro parecen estar implicados en vías de señalización que promueven el crecimiento irregular de células que da lugar a un tumor. Y el último gen podría explicar por qué la mujer no respondió bien a los tratamientos recibidos durante el curso de su enfermedad, porque actúa como ‘transportista’ de los fármacos al interior de la célula. Las mutaciones se hallaron tanto en las muestras tomadas en la paciente al inicio de su diagnóstico como, posteriormente, cuando sufrió una recaída. La LMA es el tipo de leucemia aguda más frecuente en adultos y progresa con rapidez si no se trata a tiempo (a diferencia de las crónicas, que tienen un curso más lento).

Como explican en su trabajo, igual que otros cánceres, éste es consecuencia de una acumulación de mutaciones en el ADN de las células a lo largo de la vida de un individuo. Sin embargo, de momento se sabe poco sobre la naturaleza precisa de estos cambios y en qué momento la suma de ‘errores’ desemboca en un cáncer. Aunque basándose en sus descubrimientos sospechan que todo tiene lugar de manera secuencial: la primera mutación deja a la célula más vulnerable y así, uno por uno, se van sumando los errores sucesivos. De hecho, el trabajo destaca que una de las mutaciones (en el gen FLT3) no se identificó en todas las células tumorales, por lo que piensan que ésta pudo ser la última en sumarse a la lista.

Mutaciones únicas

Por si quedase alguna duda sobre lo ‘individualizadas’ que eran estas alteraciones, los investigadores trataron de hallarlas en las muestras de otras 187 personas. Ninguna estaba en su ADN. “Esto sugiere que hay una tremenda diversidad genética en el cáncer. Hay probablemente muchas, muchas formas de mutar un pequeño número de genes para llegar al mismo resultado. Sólo estamos viendo la punta del iceberg en términos de identificar estas combinaciones que pueden dar lugar al tumor”, apunta Richard Wilson, otro de los firmantes.

Hasta ahora, los esfuerzos por descifrar los llamados genes del cáncer (aquellos que están mutados o que pueden tener relevancia en la aparición de la enfermedad), habían tenido una orientación distinta. “Nunca antes se había secuenciado el genoma de un individuo para encontrar todas las mutaciones que son únicas en ’su’ cáncer”, apunta uno de los firmantes de este trabajo, Timothy Ley, hematólogo y profesor de Medicina en la Universidad de Washington. “Nosotros no sabíamos lo que nos encontraríamos, pero sí que las respuestas a por qué esta mujer tenía leucemia debían estar ‘escritas’ en su ADN”.

Sí se había secuenciado el genoma de ciertos tipos de cáncer (como los de pulmón, mama o colon), buscando mutaciones en los principales genes sospechosos de estar ‘estropeados’; pero esa orientación, como advierte Ley, tenía más riesgos de dejarse alguna mutación en el camino sin descubrir. “Hasta ahora sólo habíamos estado mirando debajo de la farola, pero este equipo ha logrado iluminar toda la calle”, apunta Francis Collins, ex director del Instituto de Investigación del Genoma Humano.

Fuente:El Mundo

NUEVOS GENES

• La secuenciación de 600 genes permite identificar 26 que son clave en la enfermedad.
• Algunos no se habían relacionado nunca con la aparición de tumores.

MADRID.- ATM, APC, ERBB4, FGFR4, RB1, NF1… No, no es una sopa de letras, ni un error de mecanografía. Algunas de estas siglas encierran uno de los últimos y más importantes descubrimientos alrededor del cáncer de pulmón. La revista ‘Nature’ publica esta semana, la lista más actualizada y completa de genes implicados en esta enfermedad que cada año se cobra la vida de un millón de personas en todo el mundo.

El hallazgo ha sido posible gracias a la colaboración de la flor y nata de la investigación estadounidense. Washington, Houston, Massachussets, Boston, Nueva York, Michigan… Los principales laboratorios del país, con la financiación del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (NHGRI, según sus siglas en inglés), se han unido para descifrar el mapa genético del adenocarcinoma, el tumor pulmonar más frecuente.

Para sus trabajos, el equipo encabezado por Richard Wilson (de la Universidad de Washington) utilizó muestras de tejido tumoral de 188 pacientes. En total, los investigadores secuenciaron más de 600 genes que hasta ahora ya habían demostrado estar implicados en mayor o menor medida en el origen del cáncer.

Gracias a la última tecnología genómica y a la colaboración multidisciplinar entre casi 100 especialistas de distintas ramas científicas, este estudio ha permitido identificar en tan sólo dos años 26 genes que están altamente mutados en las células del adenocarcinoma, pero no en las sanas.

Algunos ‘desconocidos’ para los oncólogos

Esta cifra prácticamente triplica el número de genes del cáncer de pulmón conocidos hasta ahora, con las oportunidades que eso abre de cara a futuros tratamientos. Y lo que es mejor, muchos de ellos nunca antes se habían asociado con este tipo de tumor pulmonar.

“Nos sorprendió especialmente NF1″, reconoce Wilson a elmundo.es. Se trata de hecho de un gen relacionado con una rara enfermedad denominada neurofibromatosis 1; igual que lo es ATM, otro gen implicado en un raro trastorno hereditario como la ataxia telengiectasia o síndrome de Louis-Bar. Asimismo, los científicos han podido descubrir la relación con el cáncer de pulmón de algunos genes relacionados con otros tumores, como el APC (implicado en el colorrectal) o RB1 (causante del retinoblastoma infantil).

Sin embargo, la investigación no se ha limitado a detectar los genes que están mutados con más frecuencia en las células tumorales que en las normales, sino que ha analizado las relaciones entre ellos, buscando vías de señales alteradas, conexiones erróneas y diferentes patrones de mutaciones entre fumadores y no fumadores. No es sorprendente, reconocen, que los pacientes con adenocarcinoma que fumaban acumulasen en sus células alrededor de 50 mutaciones genéticas, mientras que los no fumadores apenas tenían cinco ‘errores’.

Conexiones y vías de señales

En otros casos, los autores descubrieron que las células tumorales que presentaban errores en genes como EGFR o PTEN, solían tener menor índice de otras mutaciones acumuladas, lo que podría indicar que éstas tienen mayor capacidad de promover el crecimiento del tumor por sí solas, sin necesidad de que se acumulen otros errores en el ADN. En el caso de KRAS, otro viejo conocido, por ejemplo, los científicos no hallaron ninguna relación entre su presencia y el grado del tumor, lo que podría indicar que este gen es crítico sobre todo en el inicio de la carcinogénesis.

Estos hallazgos vienen a confirmar que el cáncer es fruto de una acumulación de errores genéticos en nuestro ADN (“no existe un sólo gen mágico”, dice Wilson), que pierde su capacidad para repararlo a medida que las células tumorales adquieren más y más errores. De hecho, el estudio observó que los pacientes con un cáncer más avanzado acumulaban en su ADN más mutaciones que aquellos con enfermedad en estadios iniciales.

En términos cuantitativos, además, algunas mutaciones se vieron con más frecuencia en los 188 pacientes. Es el caso de la vía MAPK, que se observó en el 70% de los tumores; frente a mTOR, una mutación detectada en el 30% de las muestras y que abre la posibilidad a que estos tumores respondan al tratamiento con rapamicina, un fármaco que actúa sobre esta vía y que ya se utiliza para evitar el rechazo después de un trasplante de órganos.

“Sabemos desde hace tiempo que el cáncer no es una enfermedad de un sólo gen”, explica el doctor Wilson. “Es compleja y puede variar de alguna manera de un paciente a otro. Necesitamos estudiar más tumores y conocer mejor su genoma para entender mejor todas las posibles combinaciones de mutaciones que lo provocan y nuestro estudio supone un gran avance en esta dirección”, subraya.

A pesar del paso de gigante que este trabajo representa, los autores reconocen que aún serán necesarias muestras de tumores más amplios y nuevos trabajos para seguir comprendiendo la complejidad genética y molecular del cáncer de pulmón. “Este estudio pionero nos ha permitido obtener el retrato más claro y completo de esta enfermedad logrado hasta la fecha. Esta ‘fotografía’ nos permitirá centrar los esfuerzos de nuestra investigación a partir de ahora y acelerar los esfuerzos para desarrollar nuevas estrategias que desarmen a este devastador mal”.

Fuente: El Mundo